Ácidos grasos poliinsaturados - Grupo Co., Ltd de ácidos grasos de Chongqing

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 5556 (2023) Citar este artículo

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La dieta es el principal factor que afecta la nutrición y el metabolismo del huésped, y el consumo excesivo de alimentos, especialmente las dietas altas en calorías, como las dietas ricas en grasas y azúcares, provoca un mayor riesgo de obesidad y trastornos relacionados. La obesidad altera la composición microbiana intestinal y reduce la diversidad microbiana y provoca cambios en taxones bacterianos específicos. Los lípidos de la dieta pueden alterar la composición microbiana intestinal en ratones obesos. Sin embargo, aún se desconoce la regulación de la microbiota intestinal y la homeostasis energética del huésped por diferentes ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) en los lípidos de la dieta. Aquí, demostramos que diferentes PUFA en los lípidos de la dieta mejoraron el metabolismo del huésped en la obesidad inducida por una dieta alta en grasas (HFD) en ratones. La ingesta de diferentes lípidos dietéticos enriquecidos con AGPI mejoró el metabolismo en la obesidad inducida por HFD al regular la tolerancia a la glucosa e inhibir la inflamación del colon. Además, las composiciones microbianas intestinales fueron diferentes entre los ratones alimentados con HFD y enriquecidos con PUFA modificado. Por lo tanto, hemos identificado un nuevo mecanismo que subyace a la función de diferentes PUFA en los lípidos de la dieta en la regulación de la homeostasis energética del huésped en condiciones de obesidad. Nuestros hallazgos arrojan luz sobre la prevención y el tratamiento de los trastornos metabólicos centrándose en la microbiota intestinal.

La dieta es el factor principal en la nutrición y el metabolismo del huésped; sin embargo, la ingesta excesiva de alimentos provoca una desregulación del equilibrio energético y conduce a trastornos metabólicos como la obesidad y la diabetes tipo II1. El exceso de ingesta de alimentos, especialmente en dietas hipercalóricas, como las dietas altas en grasas (HFD) y altas en azúcares, se considera el mayor factor de riesgo en el desarrollo de obesidad2. La obesidad es una enfermedad compleja asociada con un aumento de los marcadores inflamatorios, lo que conduce a una inflamación sistémica crónica de bajo grado, que está implicada en el desarrollo de resistencia a la insulina3. Recientemente, también se ha propuesto que la microbiota intestinal está implicada en el desarrollo de trastornos metabólicos4. Los lipopolisacáridos (LPS), también conocidos como endotoxinas, son componentes de la membrana de las bacterias gramnegativas que inducen inflamación activando el receptor tipo peaje (TLR) 4, que se expresa en células inmunes como los macrófagos, así como en otros tipos de células, incluidos los hepatocitos. y adipocitos. El LPS también puede desencadenar resistencia a la insulina inducida por la HFD5. Además, la activación de los TLR de la mucosa contribuye a la esteatosis hepática a través del adaptador de TLR MYD88 expresado en el intestino6. Los ratones con deleción de MYD88 específica de células epiteliales intestinales alimentados con HFD han mejorado la homeostasis de la glucosa y han disminuido el contenido de lípidos hepáticos en comparación con los ratones de tipo salvaje6. Además, la obesidad se asocia con la fuga de LPS a través de la barrera epitelial intestinal, lo que resulta en una potente inducción de inflamación sistémica7.

Los lípidos de la dieta pueden alterar las composiciones microbianas intestinales en individuos obesos y modelos de ratón. La comparación de ratones alimentados con una variedad de dietas (dieta baja en grasas y dieta que contenía altos niveles de lípidos saturados, ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) ω6 o AGPI ω3) reveló que las dietas con lípidos saturados o AGPI ω6 inducían un aumento de peso, pero solo lípidos saturados. causó un aumento de la resistencia a la insulina, la permeabilidad del colon y la inflamación de la grasa mesentérica8. La composición de la microbiota intestinal difirió de la de otros grupos en ratones alimentados con una dieta baja en grasas o una dieta de PUFA ω3, pero fue similar en ratones alimentados con una dieta de grasas saturadas o una dieta de PUFA ω6. Otro estudio demostró que el aceite de linaza enriquecido con ω3 PUFA redujo la proporción de Firmicutes/Bacteroidetes en ratas diabéticas tipo 29. Además, la administración de aceite de pescado indujo bacterias beneficiosas, como Lactobacillus, Akkermansia muciniphila y Bifidobacterium, y las diferencias en las bacterias intestinales contribuyeron a la alteración fenotípica de la obesidad en ratones alimentados con aceite de pescado en comparación con ratones alimentados con manteca de cerdo10. La manteca de cerdo es rica en ácidos grasos saturados, mientras que el aceite de pescado está enriquecido en PUFA ω3, ácido docosahexaenoico (DHA) y ácido eicosapentaenoico (EPA). Recientemente, Qin et al. informaron que el aceite de pescado extraído de Coregonus peled facilitó el crecimiento de Bifidobacterium y Adlercreutzia, mejorando así los fenotipos de obesidad recurrente en ratones11.

Además, los AGPI como ácidos grasos libres (AGL), incluidos DHA y EPA, pueden promover la secreción del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y atenuar la inflamación crónica en los tejidos periféricos12,13. Entrega específica del colon de GLP-1 inducida por DHA y EPA y liberación de insulina con reducciones posteriores en las concentraciones de glucosa14. Además, la administración intracolónica de DHA a largo plazo durante 4 semanas aumentó los niveles plasmáticos de GLP-1 y disminuyó las concentraciones de glucosa en sangre sin ayunas15. En humanos con obesidad abdominal y resistencia a la insulina, la ingestión de una dieta mediterránea rica en aceite de oliva durante 28 días dio como resultado concentraciones sanguíneas posprandiales de GLP-1 significativamente más altas16. En comparación con una dieta enriquecida en ácidos grasos saturados, el consumo de la dieta mediterránea también mejoró la sensibilidad a la insulina, lo que podría ser responsable de la disminución de la secreción de insulina, así como de las concentraciones de glucosa en sangre en ayunas y posprandial15. Además, investigaciones recientes sugieren que el DHA puede mejorar la señalización de la insulina en ratones alimentados con HFD al afectar el eje intestino-adiposo17. Recientemente, ha surgido la preocupación de que una dieta que contenga AGPI ω6 exacerbe el riesgo de enfermedades intestinales18. Estas preocupaciones también surgen de la evidencia de que los hábitos alimentarios tradicionales y el estilo de vida exclusivo de la dieta mediterránea reducen la incidencia de enfermedades crónicas y mejoran la longevidad19. Sin embargo, era necesario investigar los mecanismos subyacentes a los efectos beneficiosos de los aceites enriquecidos con PUFA, pero no con los FFA, en la obesidad.

En este estudio, investigamos si una dieta enriquecida con PUFA podría prevenir la obesidad inducida por la HFD mediante la modulación de la microbiota intestinal. Comparamos parámetros fenotípicos y bioquímicos en ratones obesos alimentados con dietas enriquecidas en aceite de soja, aceite de linaza, aceite de pescado o aceite de oliva. Además, realizamos un análisis de ARNr 16S para explorar el papel del microbioma intestinal en estas funciones beneficiosas de los AGPI. Nuestro estudio ayudará a la prevención y el tratamiento de trastornos metabólicos al centrarse en la microbiota intestinal.

Primero examinamos los efectos de los lípidos dietéticos que contienen ácidos grasos de cadena larga (AGCL) sobre la secreción de GLP-1 y la homeostasis de la glucosa. Investigamos si los LCFA inducen la secreción de GLP-1 utilizando la línea de células tumorales de secretina intestinal de ratón, células STC-1. Observamos que el ácido linoleico (LA), el ácido oleico (OA), el DHA y el EPA indujeron significativamente la secreción de GLP-1. Además, el ácido α-linolénico (α-LNA), el ácido linoleico conjugado cis-9, trans-11 (CLA1), así como el ácido linoleico conjugado trans-10, cis-12 (CLA3) tendieron a inducir la secreción de GLP-1. Sin embargo, el ácido linoleico conjugado trans-9, trans-11 (CLA2), el ácido esteárico (SA) y el ácido palmítico (PA) no tuvieron efectos sobre la secreción de GLP-1 (Fig. 1a). La incretina GLP-1, una hormona intestinal que estimula la secreción de insulina inducida por glucosa e inhibe la ingesta de alimentos, se secreta a partir de células L enteroendocrinas, que se encuentran principalmente en el íleon y el colon20. Anteriormente informamos que la administración oral del metabolito microbiano intestinal de AGPI, el ácido 10-hidroxi-cis-12 octadecenoico (HYA), indujo fuertemente la secreción de GLP-1 y mejoró la homeostasis de la glucosa después de 1 a 2 h21. Descubrimos que los niveles plasmáticos de GLP-1 se indujeron significativamente 2 h después de la administración de LCFA (principalmente α-LNA, DHA y EPA) (Fig. 1b, c). Por lo tanto, 2 h después de que los niveles de GLP-1 se elevaran, realizamos una prueba de tolerancia a la glucosa (GTT) intraperitoneal y descubrimos que la administración de DHA y EPA suprimió significativamente el aumento de los niveles de glucosa en sangre en comparación con el observado en los ratones de control (Fig. 1d). ). Nuestros hallazgos indicaron que la administración aguda de LCFA, principalmente DHA y EPA, promovió la secreción de GLP-1 y mejoró la homeostasis de la glucosa.

La administración aguda de AGPI mejoró el metabolismo de la glucosa al promover la secreción de GLP-1. ( a ) Secreción de GLP-1 en las células STC-1 tratadas con cada LCFA (n = 6 por grupo). **P < 0,01; *P < 0,05, vs. Control (prueba de Dunn). (b) Esquema experimental. (c) A cada ratón se le administraron LCFA mediante sonda oral. Después de 2 h, se midieron los niveles plasmáticos de GLP-1 (n = 8 ratones para cada grupo). **P < 0,01; *P < 0,05, frente a Control (prueba de Dunn). (d) A cada ratón se le administraron LCFA mediante sonda oral. Se evaluó ipGTT (panel izquierdo) y se calculó el área bajo la curva (AUC) de ipGTT (panel derecho) después de 2 h (n = 7–8 ratones para cada grupo). **P < 0,01; *P < 0,05, frente a control (prueba de Dunn durante 0, 15 y 30 min y prueba de Dunnett durante 60, 90, 120 min y AUC). Los resultados se presentan como medias ± error estándar.

Examinamos los efectos de los lípidos dietéticos que contienen PUFA sobre la regulación de la energía del huésped en un modelo de ratón con obesidad inducida por HFD. Utilizamos ratones de 8 semanas y los alimentamos con diferentes dietas que contenían PUFA de la siguiente manera; NC (comida normal), HFD (aceite de soja), linaza (el aceite de soja en HFD se reemplazó por aceite de linaza), pescado (el aceite de soja en HFD se reemplazó por aceite de pescado) y oliva (el aceite de soja en HFD se reemplazó por aceite de oliva). ), durante 8 semanas (Tabla complementaria 1). Observamos un peso corporal significativamente menor en los ratones alimentados con peces en comparación con los ratones alimentados con HFD durante el desarrollo (Fig. 2a). Además, la masa grasa del tejido adiposo blanco (WAT) fue significativamente menor en ratones alimentados con pescado que en ratones alimentados con HFD a las 16 semanas de edad (Fig. 2a). Sin embargo, la ingesta de alimentos fue similar entre los ratones alimentados con HFD y los alimentados con pescado (datos no mostrados). Además, la alteración de la tolerancia a la glucosa inducida por HFD, determinada por GTT, se atenuó significativamente en ratones alimentados con peces en comparación con los ratones alimentados con HFD (Fig. 2b). Además, el nivel de glucosa en sangre de los ratones alimentados con pescado fue significativamente menor que el de los ratones alimentados con HFD (Fig. 2c). Además, los niveles plasmáticos de triglicéridos (TG) y ácidos grasos no esterificados (NEFA) fueron significativamente más bajos que los de los ratones alimentados con HFD, mientras que los niveles plasmáticos de colesterol total (T-Cho) fueron similares entre los ratones control y alimentados con pescado (Fig. .2d, panel superior). Además, observamos niveles de GLP-1 en plasma significativamente más altos y niveles de insulina en plasma significativamente más bajos en ratones alimentados con peces en comparación con los de los ratones alimentados con HFD, mientras que los niveles de PYY en plasma fueron similares entre los ratones control y alimentados con peces (Fig. 2d, panel inferior). ). Sin embargo, estos efectos no se observaron en ratones alimentados con linaza y oliva, lo que sugiere que el reemplazo de aceite de pescado mejoró el metabolismo de la glucosa, induciendo así una mayor resistencia a la obesidad inducida por HFD en presencia de DHA y EPA en los lípidos de la dieta, pero no de α-LNA. o OA.

Los lípidos dietéticos que contienen ácidos grasos poliinsaturados previenen la obesidad inducida por una dieta alta en grasas. (a – d) Se alimentaron ratones macho C57BL/6J con comida normal (NC), una dieta alta en grasas (HFD) o una dieta HFD modificada [el aceite de soja en HFD se reemplazó con aceite de linaza (Linseed), aceite de pescado ( Pescado), o aceite de oliva (Oliva)] durante 8 semanas. (a) Cambios en el peso corporal y de los tejidos. epi epididimario, periperirrenal, subcutáneo, tejido adiposo blanco WAT. **P < 0,01; *P < 0,05 frente a NC. ##P<0,01; #P < 0,05, frente a HFD (prueba de Dunn para las 8, 15 y 16 semanas de edad, y peso del tejido y prueba de Tukey-Kramer para las 9 a 14 semanas de edad). (b) ipGTT se evaluó a las 15 semanas de edad. **P < 0,01; *P < 0,05 frente a NC. ##P < 0,01, frente a HFD (prueba de Dunn durante 0, 30, 90 y 120 min y prueba de Tukey-Kramer durante 15 y 60 min). (c,d) Después de un ayuno de 5 h, se midieron los niveles de glucosa en sangre, triglicéridos plasmáticos, ácidos grasos no esterificados, colesterol total, GLP-1, insulina y PYY al final del período experimental (n = 7–10 ratones para cada grupo). **P < 0,01; *P < 0,05 (prueba de Dunn para glucosa en sangre, triglicéridos plasmáticos, NEFA, colesterol total, GLP-1 e insulina y prueba de Tukey-Kramer para PYY). Los resultados se presentan como medias ± error estándar.

La obesidad, que es una característica del síndrome metabólico, se asoció con inflamación crónica en sujetos obesos y ratones22. A continuación, examinamos si el reemplazo de aceite de pescado afectaba la inflamación adiposa y del colon. Encontramos una disminución significativa en el tamaño de los adipocitos WAT en ratones alimentados con peces (Fig. 3a, izquierda). La diferenciación de adipocitos y el aumento del tamaño adiposo se correlacionan en la obesidad23,24. A continuación, las expresiones de ARNm de Pparg y Fabp4 también disminuyeron en ratones alimentados con peces (Fig. 3a, derecha). Además, observamos una disminución significativa de las expresiones de ARNm de los marcadores inflamatorios factor de necrosis tumoral α (Tnfα), F4/80 y proteína quimioatrayente de monocitos 1 (Mcp1) en ratones alimentados con peces en comparación con ratones alimentados con HFD (Fig. 3b). Además, la expresión de ARNm del marcador de inflamación del colon (Tnfα) también se suprimió en ratones alimentados con peces en comparación con los ratones alimentados con HFD (Fig. 3c, izquierda). La ingestión de una HFD aumenta los niveles plasmáticos de LPS de las bacterias gramnegativas en el intestino, y varios estudios han demostrado que la obesidad inducida por la HFD se asocia con una brecha en la barrera intestinal, lo que lleva a aumentos en los niveles de LPS25,26. Por lo tanto, investigamos los efectos de ratones alimentados con peces sobre la permeabilidad intestinal y la función de barrera. Los ratones alimentados con peces mostraron mejoras significativas en la permeabilidad de la barrera epitelial intestinal, medida por los niveles plasmáticos de LPS (Fig. 3c, derecha). Además, la expresión de Ocln, que codifica la ocludina que desempeña un papel clave en el mantenimiento de la función de barrera de la unión estrecha, en el colon fue comparable entre ratones alimentados con NC y peces, lo que sugiere un posible papel de la ocludina en la influencia de la permeabilidad intestinal (Fig. .3d). Además, la expresión de ARNm de Gcg (que codifica un marcador de células enteroendocrinas) en el colon disminuyó en ratones alimentados con HFD, con semillas de lino, con pescado y con aceitunas en comparación con los ratones alimentados con NC (Fig. 3d). En conjunto, estos hallazgos sugirieron la mitigación del aumento de la permeabilidad intestinal, la inflamación sistémica y el aumento de la secreción de GLP-1 en el intestino de ratones alimentados con peces a través de una función de barrera intestinal mejorada.

El aceite de pescado suprimió la inflamación del WAT al mejorar la función de la barrera intestinal. (a – d) Los ratones macho C57BL/6J fueron alimentados con comida normal (NC), una dieta alta en grasas (HFD) o una dieta HFD modificada (el aceite de soja en HFD se reemplazó con aceite de linaza (Linseed), aceite de pescado ( Pescado), o aceite de oliva (Oliva)) durante 8 semanas. ( a ) WAT epididimal teñido con hematoxilina-eosina (H&E) y el área media de adipocitos (n = 4 ratones para cada grupo). Barra de escala; 400 µm. La expresión de ARNm de Pparg y Fabp4 en el WAT epidídimo (n = 8 ratones para cada grupo). **P < 0,01; *P < 0,05 (prueba de Tukey-Kramer para el tamaño de los adipocitos y Fabp4, y prueba de Dunn para Pparg). (b) La expresión de ARNm de Tnfα, F4/80 y Mcp-1 en el WAT epididimal (n = 8 ratones para cada grupo). **P < 0,01; *P < 0,05 (prueba de Dunn). (c) La expresión de ARNm de Tnfα en el colon (panel izquierdo) y los niveles plasmáticos de LPS (panel derecho) se midieron al final del período experimental (n = 7–10 ratones para cada grupo). **P < 0,01; *P < 0,05 (prueba de Tukey-Kramer para LPS en plasma y prueba de Dunn para Tnfα). (d) La expresión de ARNm de Ocln y Gcg en el colon (n = 7–8 ratones para cada grupo). **P < 0,01; *P < 0,05 (prueba de Tukey-Kramer para Ocln y prueba de Dunn para Gcg). Los resultados se presentan como medias ± error estándar.

Para evaluar cómo las fuentes de lípidos de la dieta afectan la composición microbiana intestinal, alimentamos a ratones con dietas isocalóricas que diferían solo en la composición de lípidos (ya sea aceite de soja o de pescado) (Tabla complementaria 1) durante 8 semanas. Analizamos la composición microbiana intestinal utilizando el gen 16S rRNA en las heces de estos ratones y observamos cambios dramáticos en la ecología microbiana según el tipo de lípido de la dieta (Fig. 4a-d). La secuenciación del gen 16S rRNA confirmó que los ratones alimentados con peces habían alterado la abundancia relativa de los principales filos que constituyen la microbiota intestinal (Fig. 4a). Específicamente, de acuerdo con un estudio previo27, observamos un aumento de Firmicutes y una disminución de los niveles de Bacteroidota en ratones alimentados con HFD; sin embargo, los ratones alimentados con peces tuvieron una disminución de Firmicutes y un aumento de los niveles de Bacteroidota (Fig. 4b). Se utilizaron los índices Chao1 y Shannon para evaluar la riqueza y diversidad de la microbiota. Los ratones alimentados con peces tuvieron una diversidad alfa ligeramente mayor en comparación con los ratones alimentados con HFD (Fig. 4c). Además, confirmamos que los ratones alimentados con peces tenían una composición de microbiota intestinal alterada en comparación con los ratones alimentados con HFD, indicado por el análisis de coordenadas principales (PCoA) basado en conjuntos de datos taxonómicos (Fig. 4d).

El aceite de pescado alteró la composición de la microbiota intestinal. (a – d) Se alimentaron ratones macho C57BL/6J con una dieta alta en grasas (HFD) o con una dieta HFD modificada (el aceite de soja en HFD se reemplazó con aceite de pescado (Pescado)) durante 8 semanas. Se evaluó la composición microbiana intestinal para determinar la abundancia relativa de filos microbianos (a), la relación entre Firmicutes y Bacteroidota (b), el índice Chao1 y Shannon a nivel de OTU (c) y el análisis de coordenadas principales (PCoA) a nivel de filo. (d) de ratones alimentados con HFD o un HFD modificado (pescado) en heces (n = 7–8 ratones para cada grupo). *P < 0,05 (prueba de Mann-Whitney).

Finalmente, para determinar si los efectos metabólicos de la dieta que contiene aceite de pescado dependen de la microbiota intestinal, evaluamos más a fondo los efectos de la dieta que contiene aceite de pescado en ratones tratados con antibióticos (Abx.). De acuerdo con los hallazgos de un estudio anterior28,29, observamos un aumento en el peso del tejido cecal y una disminución en los niveles bacterianos totales en ratones tratados con Abx. alimentados con HFD y pescado (Figura complementaria 1). Similar a las Figs. 2 y 3, la HFD indujo un aumento en el peso corporal y de los tejidos, intolerancia a la glucosa e inflamación del colon, mientras que los ratones alimentados con peces restauraron estos parámetros metabólicos y la inflamación (datos no mostrados). Sin embargo, el peso corporal y tisular, la tolerancia a la glucosa y los niveles de glucosa en sangre fueron comparables entre ratones tratados con HFD y alimentados con pescado en ratones tratados con Abx (Fig. 5a-c). Además, los niveles de los parámetros metabólicos plasmáticos (TG, NEFA, T-Cho, GLP-1 e insulina) fueron similares entre los ratones alimentados con HFD y con pescado en ratones tratados con Abx (Fig. 5d). Además, al modular la inflamación y la permeabilidad del colon, las expresiones de ARNm de Tnfα y ocludina, y los niveles plasmáticos de LPS fueron comparables entre los ratones alimentados con HFD y con pescado en ratones tratados con Abx. (Fig. 5e). En los tejidos adiposos blancos, el tamaño de los adipocitos y las expresiones de ARNm de Pparg, Fabp4, Tnfα, F4/80 y Mcp1 fueron comparables entre ratones alimentados con HFD y alimentados con pescado en ratones tratados con Abx. (Figura complementaria 2). Por tanto, estos resultados sugirieron que los beneficios metabólicos del aceite de pescado dependen parcialmente de la microbiota intestinal.

Las condiciones metabólicas mejoradas del aceite de pescado se atenuaron en ratones tratados con antibióticos. (a – e) Se alimentaron ratones macho C57BL/6J con una dieta alta en grasas (HFD) o con una dieta HFD modificada (el aceite de soja en HFD se reemplazó con aceite de pescado (Pescado)) y se trataron con antibióticos (Abx.) durante 8 semanas. . (a) Cambios en el peso corporal y de los tejidos. epi epididimario, periperirrenal, subcutáneo, tejido adiposo blanco WAT. (b) ipGTT se evaluó a las 15 semanas de edad. ( c, d ) Después de un ayuno de 5 h, se midieron los niveles de glucosa en sangre, triglicéridos plasmáticos, ácidos grasos no esterificados, colesterol total, GLP-1, insulina y PYY al final del período experimental. (e) La expresión de ARNm de Tnfα y Ocln en el colon (panel superior) y los niveles plasmáticos de LPS (panel inferior) se midieron al final del período experimental (n = 7–9 ratones para cada grupo). Los resultados se presentan como medias ± error estándar. NS no significativo.

Los ácidos grasos poliinsaturados, especialmente DHA y EPA, mejoran la tolerancia a la glucosa y la obesidad. Sin embargo, los mecanismos que subyacen a los efectos beneficiosos del aceite dietético enriquecido con PUFA, pero no con FFA, sobre la obesidad aún no están claros. En este estudio, informamos que los PUFA que contienen un alto nivel de aceite de pescado fueron eficaces contra el peso corporal y de los tejidos al mejorar el metabolismo de la glucosa y modular la microbiota intestinal. Estos beneficios metabólicos de los AGPI enriquecidos con aceite de pescado se asociaron con la composición microbiana intestinal y sus efectos en la promoción de la función de la barrera intestinal (Figura complementaria 3).

Los AGPI como ácidos grasos libres ejercen varios efectos beneficiosos: mejoran la permeabilidad de las uniones estrechas, facilitan la proliferación de células epiteliales, cambian la composición microbiana intestinal y la secreción de hormonas intestinales en el colon21,30. Además, numerosos estudios demostraron que los AGPI, principalmente DHA y EPA, promueven la secreción de GLP-112,14,31. Nuestros datos sugirieron que las células STC-1 estimuladas por DHA y EPA y los ratones alimentados con peces promovieron específicamente la secreción de GLP-1. Aunque el ácido α-linolénico y el ácido oleico también tendieron a promover la secreción de GLP-1 en las células STC-1, los ratones alimentados con linaza (rica en ácido α-linolénico) y oliva (rica en ácido oleico) no exhibieron una mayor secreción de GLP-1. . Los ácidos grasos libres de los lípidos de la dieta se producen a partir de precursores de lípidos mediante la acción de las lipasas. El aumento de LPS circulante suprime la actividad de la lipasa, favoreciendo la acumulación de triglicéridos en el intestino y otros órganos32. Además, el tipo de lípido que ingresa al intestino delgado y su absorción a través de la pared del estómago afecta directamente la cantidad y el tipo de lípido que ingresa al colon. De hecho, los AG insaturados se absorben más fácilmente que los AG saturados. Los mecanismos por los cuales los ácidos grasos de la dieta afectan a la microbiota intestinal no están claros. Aunque la mayoría de los ácidos grasos consumidos se absorben en el intestino delgado, una pequeña cantidad pasa a través del tracto gastrointestinal y, por lo tanto, puede modular directamente la composición de la microbiota colónica. Además, la digestión de los lípidos en el estómago y la absorción en el intestino delgado afectan la cantidad y el tipo de lípidos que ingresan al colon. Se desconocen los detalles mecánicos de cómo los ácidos grasos de la dieta afectan la microbiota intestinal. Los niveles basales de la hormona incretina, GLP-1, están elevados en ratones que carecen de microbiota intestinal, lo que sugiere que, en ausencia de microbiota intestinal, el aumento de GLP-1 derivado del colon ralentiza el tránsito intestinal, lo que permite más tiempo para la absorción de nutrientes33. Por el contrario, los metabolitos microbianos intestinales (p. ej., SCFA, ácidos biliares secundarios y HYA) promueven la secreción de GLP-121,34,35. Estos hallazgos ejemplifican cómo la contribución microbiana al suministro de energía sistémica afecta la expresión genética y la fisiología del huésped en el intestino. Por lo tanto, es necesario examinar el lugar donde los AGCL de los lípidos dietéticos ingeridos se convierten en AGG, afectando así las funciones fisiológicas.

La insuficiencia cardíaca crónica que resulta en obesidad conduce a una barrera epitelial intestinal permeable25,26. En consecuencia, el LPS puede entrar en la circulación sistémica e inducir una inflamación crónica que conduce a la intolerancia a la glucosa36. Demostramos que la alimentación con aceite de pescado reducía los niveles circulantes de LPS y la inflamación sistémica, lo que sugiere que el aceite de pescado podría ser propicio para mantener la función de la barrera epitelial intestinal y la homeostasis microbiana intestinal, mejorando así la tolerancia a la glucosa. Además, el análisis de secuenciación del gen 16S rRNA confirmó que la composición microbiana intestinal en ratones alimentados con pescado estaba alterada en comparación con la de los ratones alimentados con HFD. La Tabla complementaria 1 muestra que los ácidos grasos saturados enriquecidos en manteca de cerdo exhiben influencias tóxicas al inhibir el crecimiento bacteriano, la actividad antibacteriana como la lisis y solubilización de las membranas celulares bacterianas y la inhibición de la producción de ATP37,38,39. Por otro lado, una comparación de ratones con una variedad de dietas (dieta baja en grasas y dietas que contienen altos niveles de ácidos grasos saturados, ω6 PUFA o ω3 PUFA) mostró que las dietas con ácidos grasos saturados o ω6 PUFA inducían un aumento de peso. sin embargo, el aumento de la resistencia a la insulina, la permeabilidad colónica y la inflamación de la grasa mesentérica solo fueron inducidos por grasas saturadas8. La composición de la microbiota intestinal de los ratones alimentados con una dieta baja en grasas y una dieta de PUFA ω3 difirió de la de los otros grupos, mientras que la microbiota intestinal de los ratones alimentados con una dieta de grasas saturadas y una dieta de PUFA ω6 fue similar. Por lo tanto, las funciones microbianas intestinales y la composición de FFA en los lípidos dietéticos asociados entre la dieta, la estructura de la microbiota intestinal y la dislipidemia deben estudiarse en grandes cohortes humanas para desarrollar estrategias terapéuticas para el tratamiento de los trastornos metabólicos.

En conclusión, el aceite de pescado rico en DHA y EPA podría mejorar la obesidad y la intolerancia a la glucosa inducidas por la HFD, en parte al regular el microbioma intestinal, modular la permeabilidad intestinal y promover la secreción de GLP-1. La secreción de GLP-1 estimulada por DHA y EPA en células enteroendocrinas podría desempeñar un papel importante en la vinculación de la dieta, el microbioma intestinal y el metabolismo del huésped. Este estudio proporciona un nuevo mecanismo subyacente a la función de DHA y EPA en la disminución de los niveles de glucosa en sangre en personas obesas.

Se adquirieron células STC-1 (células enteroendocrinas murinas) de la American Type Culture Collection (ATCC; Manassas, VA, EE. UU.) y se cultivaron en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía 5 % de suero fetal bovino (FBS) y 15 % de suero de caballo y se mantuvieron a 37 °C con 5% de CO2. Para medir la secreción de GLP-1, las células se sembraron en placas de 24 pocillos (3 x 105 células/pocillo) y se cultivaron durante 48 h antes de inducir la secreción de GLP-1. Después de 48 h, se recogieron los medios de cultivo y se agregaron medios libres de suero seguido de una incubación durante 90 min. Cada pocillo se trató con FA [200 μM; ácido linolénico (LA), ácido oleico (OA), ácido α-linolénico (α-LNA), ácido docosahexaenoico (DHA), ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido linoleico conjugado cis-9, trans-11 (CLA1), trans -9, ácido linoleico conjugado con trans-11 (CLA2), trans-10, ácido linoleico conjugado con cis-12 (CLA3), ácido esteárico (SA) o ácido palmítico (PA)] durante 1 h, y el sobrenadante se recogidos en presencia de un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV).

Se adquirieron ratones macho C57BL/6J de Japan SLC (Shizuoka, Japón) y se alojaron en un ciclo de luz y oscuridad de 12 h. Todos los procedimientos experimentales con ratones se realizaron de acuerdo con los protocolos aprobados por el Comité de Ética de Experimentos con Animales de la Universidad de Agricultura y Tecnología de Tokio (permiso No. R4-147) y las Regulaciones y Guía de la Ley de Bienestar Animal para el Cuidado y Uso de Animales de laboratorio. El estudio ha sido informado de acuerdo con las directrices ARRIVE40.

La prueba de tolerancia a la glucosa (GTT) y la medición de la secreción de GLP-1 se realizaron después de la administración aguda de AG (LA, OA, α-LNA, DHA o EPA). Para GTT, a ratones macho C57BL/6J de 7 semanas de edad se les administraron AG (1 g/kg de peso corporal) disueltos en CMC (carboximetilcelulosa de amonio) al 0,5%, Nacalai Tesque, Kyoto, Japón, mediante alimentación forzada después de un ayuno de 16 h. período21. Después de 2 h, a los ratones se les administró glucosa (2 g/kg de peso corporal) por vía intraperitoneal. La concentración de glucosa en plasma en la vena de la cola se controló antes de la inyección de glucosa y a los 15, 30, 60, 90 y 120 minutos después de la inyección. Para la medición de GLP-1, a ratones macho C57BL/6J de 8 semanas de edad se les administraron FFA (1 g/kg de peso corporal) disueltos en CMC al 0,5% mediante alimentación forzada después de un período de ayuno de 16 h, y se recogieron muestras de plasma del vena cava después de 2 h.

Para el tratamiento a largo plazo, se aclimataron ratones C57BL/6 J de 7 semanas de edad durante 1 semana con una comida normal (NC, CE-2; CLEA, Tokio, Japón). Después de la aclimatación, los ratones se asignaron aleatoriamente a cada grupo de tratamiento y se alimentaron con NC, una dieta HFD (D12492: Research Diets, New Brunswick, Nueva Jersey, EE. UU.) o una dieta HFD modificada [el aceite de soja en HFD se reemplazó con aceite de linaza ( Sigma-Aldrich), aceite de pescado (Sigma-Aldrich) o aceite de oliva (Sigma-Aldrich)] durante 8 semanas. Las composiciones de las dietas se proporcionan en la Tabla complementaria 1. A los ratones tratados con antibióticos se les administró un cóctel de antibióticos [0,5 g/l de ampicilina (Wako Pure Chemical Co. Ltd., Osaka, Japón), 0,2 g/l de vancomicina (Wako) , 0,5 g/L de neomicina (Wako) y 0,5 g/L de metronidazol (Wako)] en el agua potable. Se proporcionaron dietas y agua ad libitum durante todo el experimento41. Después de 7 semanas de tratamiento, se hizo que los ratones ayunaran durante 16 h seguido del GTT.

Las concentraciones de glucosa en sangre se midieron utilizando un dispositivo One Touch Ultra (LifeScan, Milpitas, CA, EE. UU.). Las concentraciones de triglicéridos plasmáticos (LabAssay Triglicérido; Wako), colesterol total (LabAssay Cholesterol; Wako), ácidos grasos no esterificados (LabAssay NEFA; Wako), péptido YY (kit ELISA PYY de ratón/rata, Wako Pure Chemical Co. Ltd. , Osaka, Japón), el kit ELISA GLP-1 (activo) (Merck Millipore, Billerica, MA, EE. UU.) y el kit ELISA de insulina (Shibayagi, Gunma, Japón) se midieron de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Para la medición de GLP-1, las muestras de plasma y los medios de cultivo se trataron con un inhibidor de DPP-IV (Merck Millipore, Billerica, MA, EE. UU.) para evitar la degradación del GLP-1 activo. Los niveles de endotoxina bacteriana se evaluaron mediante un ensayo de criterio de valoración cromogénico de lisado de amebocitos de Limulus, de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Hycult Biotech, Wayne, PA, EE. UU.).

Los tejidos adiposos blancos del epidídimo se fijaron en formalina tamponada neutra al 10%, se incluyeron en parafina y se seccionaron (7 μm). La tinción con hematoxilina y eosina se realizó utilizando técnicas estándar42, con modificaciones menores. Para medir el área de los adipocitos, se midieron los diámetros de ≥ 20 células de 4 secciones en cada grupo utilizando el software ImageJ (National Institutes of Health, Bethesda, MD, EE. UU.). Los resultados se expresaron como el promedio de > 10 campos examinados.

El ARN total se aisló del WAT epididimal y del colon utilizando un reactivo RNAiso Plus (TaKaRa, Shiga, Japón). El ADNc se transcribió utilizando ARN como plantilla y la transcriptasa inversa del virus de la leucemia murina Moloney (Invitrogen, Carlsbad, Cam USA). El análisis cuantitativo de transcriptasa inversa (qRT) -PCR se realizó utilizando el sistema de PCR en tiempo real StepOnePlus (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE. UU.) con TB Green Premix Ex Taq II (TaKaRa). La reacción se realizó a 95 °C durante 30 s, seguida de 40 ciclos de 95 °C durante 5 s, 58 °C durante 30 s y 72 °C durante 1 min. La etapa de disociación se analizó a 95 °C por 15 s, seguido de 1 ciclo de 60 °C por 1 min y 95 °C por 15 s. Las secuencias de los cebadores fueron las siguientes: Pparg, 5′-TCAGCTCTGTGGACCTCTCC-3 '(adelante) y 5′-ACCCTTGCATCCTCACAAG-3' (inversa); Fabp4, 5′-GATGCCTTTGTGGGAACCTGG-3' (adelante) y 5′-CTGTCGTCTGCGGTGATTTC-3'(inverso); Tnfa, 5′-TCGTAGCAAACCACCAAGTG-3 ′ (adelante) y 5′-CTTTGAGATCCATGCCGTTG-3 ′ (inverso); F4 / 80, 5′-GGAGGATGGGAGATGGACAC-3 ′ (adelante) y 5′-ACAGCACGACACAGCAGGAA-3 ′ (reverso); Ocln, 5′-CACACTTGCTTGGGACAGAG-3 ′ (hacia adelante) y 5′-TAGCCATAGCCTCCATAGCC-3 ′ (hacia atrás); Mcp1, 5′-AATCTGAAGCTAATGCATCC-3 ′ (adelante) y 5′-GTGTTGAATCTGGATTCACA-3 ′ (inverso); Gcg, 5′-TGGACTCCCGCCGTGCCCAA-3 ′ (hacia adelante) y 5′-CGACTTCTTCTGGGAAGTCTCGCCT-3 ′ (hacia atrás); y 18S, 5′-ACGCTGAGCCAGTCAGTGTA-3 ′ (adelante) y 5′-CTTAGAGGGACAAGTGGCG-3 ′ (reverso).

El ADN fecal se extrajo de muestras congeladas utilizando el kit FastDNA SPIN para heces (MP Biomedicals, Santa Ana, CA, EE. UU.) de acuerdo con las instrucciones del fabricante20. Se amplificaron secuencias parciales del gen 16 S rRNA dirigidas a las regiones hipervariables v4 utilizando los cebadores 515 F (5′-TCGTCGGCAGCGTCAGATGTGTATAAGAGACAGGTGYCAGCMGCCGCGGTAA-3') y 806 R (5′-GTCTCGTGGGCTCGGAGATGTGTATAAGAGACAGGGACTACHVGGGTWTCTAAT-3'). Los amplicones generados a partir de cada muestra se purificaron posteriormente utilizando AMPure XP (Beckman Coulter, Brea, CA, EE. UU.). Los datos de la secuencia de ARNr 16S generados por el secuenciador MiSeq (Illumina, San Diego, CA, EE. UU.) utilizando el kit MiSeq Reagent (versión 3.0; 600 ciclos) se procesaron mediante conocimientos cuantitativos sobre ecología microbiana (QIIME 2. 2022.2.0; http ://qiime.org/) canalización. El análisis de los datos se realizó mediante el software MiSeq Reporter con la base de datos SILVA (Illumina). Los análisis de diversidad se realizaron utilizando el script QIIME core_diversity_analyses.py. La importancia estadística de los agrupamientos de muestras se evaluó mediante un análisis de varianza multivariado permutacional (guión QIIME compare_categories.py). Los datos de secuenciación del ARNr 16S se han depositado en el DDBJ con el número de acceso DRA015131.

El análisis de PCR cuantitativo se realizó utilizando SYBR Premix Ex Taq II (TAKARA) y el sistema de PCR en tiempo real StepOneTM (Applied Biosystems) como se describió anteriormente41. Las secuencias de cebadores bacterianos son las siguientes; Universal, 5′-CRAACAGGATTAGAACCCT-3′ (hacia adelante) y 5′-GGTAAGGTTCCTCGCGTAT-3′ (hacia atrás).

Todos los valores se presentan como media ± error estándar. Los datos se analizaron utilizando un software estadístico disponible comercialmente: Prism versión 9.4.1 (GraphPad Software, La Jolla, CA, www.graphpad.com). La normalidad de los datos se verificó mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Para los datos normales, se realizó una prueba de igual varianza mediante la prueba F (para comparar dos grupos) o la prueba de Bartlett (para comparar más de 3 grupos). Al comparar 2 grupos, se utilizó la prueba t no pareada de dos colas (para datos paramétricos) o la prueba de Mann-Whitney (para datos no paramétricos). Al comparar más de 3 grupos, se realizó un análisis de varianza unidireccional (ANOVA) (para datos paramétricos) o una prueba de Kruskal-Wallis (para datos no paramétricos), seguido de pruebas de comparaciones múltiples post-hoc de Dunnett, Tukey-Kramer. , o la prueba de Dunn. Los valores de P de estas pruebas de comparación múltiple se corrigieron y se informaron como valores de P ajustados. La significación estadística se estableció en P <0,05.

Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados durante el presente estudio están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable. Los datos de secuenciación del ARNr 16S se han depositado en el DDBJ con el número de acceso DRA015131 (https://ddbj.nig.ac.jp/resource/sra-submission/DRA015131).

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Este trabajo fue apoyado por subvenciones de investigación de JSPS KAKENHI (JP22K17771), la Fundación Astellas para la Investigación de Trastornos Metabólicos, el Instituto de Fermentación de Osaka, la Fundación Nakajima, la Fundación Científica Takeda, la Fundación TOYO SUISAN y la Fundación Asahi Glass (para JM).

Estos autores contribuyeron por igual: Yuri Haneishi y Yuma Furuya.

Departamento de Ciencias Biológicas Aplicadas, Escuela de Graduados en Agricultura, Universidad de Agricultura y Tecnología de Tokio, Fuchu-shi, Tokio, 183-8509, Japón

Yuri Haneishi, Yuma Furuya, Mayu Hasegawa y Junki Miyamoto

Centro de Investigación sobre Epidemiología y Prevención de Enfermedades Infecciosas: CEPiR, Universidad de Agricultura y Tecnología de Tokio, Fuchu-shi, Tokio, 183-8509, Japón

Hitoshi Takemae y Tetsuya Mizutani

Departamento de Ciencias Agrícolas y Alimentarias Internacionales, Facultad de Estudios Agrícolas y Alimentarios Internacionales, Universidad de Agricultura de Tokio, Setagaya-ku, Tokio, 156-8502, Japón

Yuri Tanioka

Instituto de Ciencias de los Alimentos, CNR, via Roma 64, 83100, Avellino, Italia

Mauro Rossi

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YH realizó los experimentos y escribió el artículo; YF, MH, HT realizaron los experimentos; YT, TM, MR interpretaron los datos; JM supervisó el proyecto, realizó los experimentos, interpretó los datos y escribió el artículo; JM tuvo la responsabilidad principal del contenido final. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Junki Miyamoto.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Haneishi, Y., Furuya, Y., Hasegawa, M. et al. Los lípidos dietéticos ricos en ácidos grasos poliinsaturados previenen la obesidad inducida por una dieta alta en grasas en ratones. Representante científico 13, 5556 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-32851-7

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Recibido: 16 de noviembre de 2022

Aceptado: 03 de abril de 2023

Publicado: 05 de abril de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-32851-7

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