Ceramidas séricas al inicio del embarazo como predictores de diabetes gestacional - Grupo Co., Ltd de ácidos grasos de Chongqing

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 13274 (2023) Citar este artículo

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Las ceramidas contribuyen al desarrollo de la diabetes tipo 2, pero no se sabe si predicen la diabetes gestacional (DMG). En este estudio multicéntrico de casos y controles que incluyó a 1040 mujeres con DMG y 958 controles no diabéticos, se observaron concentraciones de cuatro ceramidas en el embarazo temprano (media de 10,7 semanas de gestación): Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18 :0), Cer(d18:1/24:0) y Cer(d18:1/24:1): se determinaron mediante un método de espectrometría de masas validado a partir de muestras de suero de biobancos. Se midieron los lípidos tradicionales, incluidos el colesterol total, LDL, HDL y triglicéridos. Se utilizó la regresión logística y lineal y la regresión logística LASSO para analizar los lípidos y los factores de riesgo clínico en la predicción de la DMG. Las concentraciones de cuatro ceramidas específicas y el colesterol total, LDL y triglicéridos fueron mayores y el HDL fue menor entre las mujeres con DMG posterior que entre los controles. Después de los ajustes, Cer(d18:1/24:0), triglicéridos y LDL fueron predictores independientes de DMG; las mujeres en su cuartil más alto tuvieron 1,44 veces (IC 95% 1,07–1,95), 2,17 veces (IC 95% 1,57– 3,00) y 1,63 veces (IC del 95%: 1,19–2,24) probabilidades de DMG en comparación con sus cuartiles más bajos, respectivamente. En el modelo de regresión LASSO, las ceramidas no parecieron mejorar notablemente el rendimiento predictivo de la DMG junto con los factores de riesgo clínicos y los triglicéridos. Sin embargo, sus alteraciones adversas resaltan el alcance de las alteraciones metabólicas involucradas en la DMG.

La diabetes gestacional (DMG) es una de las complicaciones más comunes del embarazo y afecta entre el 7 y el 28% de los embarazos en todo el mundo1. La DMG predispone tanto a la mujer como a su hijo a importantes resultados adversos para la salud a corto y largo plazo2,3,4,5,6,7,8,9,10. Entre las mujeres con antecedentes de DMG, hasta la mitad desarrolla diabetes tipo 2 más adelante en la vida4,6 y también tienen una mayor prevalencia de varios riesgos cardiometabólicos, como hipertensión, dislipidemia, síndrome metabólico y enfermedades cardiovasculares9,10,11.

La resistencia fisiológica a la insulina y las alteraciones en el metabolismo de los lípidos caracterizan un embarazo normal12,13. Entre las mujeres con DMG, la resistencia crónica a la insulina suele estar presente antes de la concepción y se desarrolla hiperglucemia cuando fallan los mecanismos compensadores pancreáticos12,14. Además de estar relacionada con la hiperglucemia, la resistencia a la insulina también está relacionada con alteraciones en el metabolismo de los lípidos durante el embarazo15. Está bien documentado que los lípidos tradicionales circulantes, especialmente los triglicéridos, se asocian con un mayor riesgo de DMG15,16. Sin embargo, las relaciones entre el metabolismo de los lípidos y las vías diabéticas son mucho más complejas y requieren una mejor comprensión de la que se puede obtener midiendo los lípidos tradicionales17.

Las ceramidas (Cer) son esfingolípidos que tienen un papel clave en el desarrollo de resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares17,18,19,20,21,22. Las ceramidas, precursoras de esfingolípidos más complejos, se forman a partir de una base esfingoide unida a un ácido graso de longitud variable que oscila entre 14 y 34 átomos de carbono (C)20. En particular, el exceso de grasas saturadas conduce a la acumulación de estos metabolitos biológicamente activos en varios tejidos, como el hígado, el tejido adiposo y el músculo esquelético. Las ceramidas pueden modificar varias vías de señalización intracelular, como la inhibición de la señalización de la insulina al bloquear la proteína quinasa B (Akt), lo que lleva a una disminución de la captación de glucosa inducida por la insulina17,20.

Las ceramidas circulantes ya están elevadas años antes de la aparición de la diabetes tipo 223. El valor de tres ceramidas: Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0) y Cer(d18:1/24:1), y sus proporciones con respecto a Cer(d18:1/24 :0) en la predicción del riesgo cardiovascular, especialmente la muerte cardiovascular, se ha demostrado y validado previamente para uso clínico21,22,24. Además, las especies de ceramidas que contienen C16:0 (ácido palmítico) y C18:0 (ácido esteárico) han mostrado la asociación más fuerte con la resistencia a la insulina y la incidencia de diabetes tipo 217,18,23,25 y la proporción de ceramida esteárica a ácido palmítico. Se ha descubierto que la relación Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0) es un predictor independiente de diabetes tipo 2 incidente18. Aunque las ceramidas y la relación Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0) pueden usarse para identificar a personas no embarazadas con mayor riesgo de diabetes tipo 2, no está claro si son útiles. en la predicción de la DMG. En tres estudios, concentraciones más altas de especies de ceramidas en el embarazo temprano que contienen C14:026, C18:127,28 y C18:028 se asociaron con DMG posterior.

El objetivo de este gran estudio de casos y controles es examinar si cuatro ceramidas séricas previamente validadas24 asociadas a diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer (d18:1/24:0) y Cer(d18:1/24:1) y la relación Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0), así como los lípidos tradicionales , medidos al principio del embarazo, son predictores de DMG posterior.

Este estudio de casos y controles forma parte del brazo genético clínico del estudio finlandés de diabetes gestacional (FinnGeDi), que se ha descrito en detalle29,30. En resumen, entre el 1 de febrero de 2009 y el 31 de diciembre de 2012 se reclutaron 1.146 mujeres con DMG y 1.066 controles embarazadas sin diabetes en unidades de parto de siete hospitales de parto finlandeses, cada uno de los cuales prestaba servicios en su propia zona geográfica de influencia. Se reclutó a mujeres con DMG en las unidades de parto cuando ingresaban para dar a luz, y se reclutó como control a la siguiente madre que dio su consentimiento sin diabetes y que dio a luz en la misma unidad. Se excluyeron mujeres con embarazos múltiples o diabetes pregestacional.

De acuerdo con las Directrices Nacionales de Atención Actual de Finlandia, se realizó una detección integral de DMG mediante una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) de 2 h y 75 g en todas las mujeres entre las semanas 24 y 28 de gestación, excepto en aquellas con un riesgo muy bajo de DMG. primíparas menores de 25 años con peso normal sin antecedentes familiares de diabetes tipo 2 y multíparas menores de 40 años con peso normal sin antecedentes de DMG y partos macrosómicos)31. La OGTT ya se realizó entre las semanas 12 y 16 de gestación en mujeres de alto riesgo (antecedentes de DMG, IMC > 35 kg/m2, glucosuria al principio del embarazo, diabetes tipo 2 en un familiar de primer grado, tratamiento con corticosteroides sistémicos o ovario poliquístico). síndrome), y se repitió entre las semanas 24 y 28 de gestación si la primera OGTT era normal. Los valores de corte para las concentraciones de glucosa venosa fueron los siguientes: en ayunas ≥ 5,3 mmol/L; 1 h ≥ 10,0 mmol/L; y 2 h ≥ 8,6 mmol/L. Al menos un valor anormal fue diagnóstico de DMG. El estado de DMG de cada participante se confirmó a partir de los registros médicos.

Los participantes completaron cuestionarios sobre sus estilos de vida y sus antecedentes médicos y familiares. Se recopilaron datos detallados sobre el embarazo y el parto de los registros hospitalarios y de las clínicas de bienestar materno y se combinaron con datos de registros vinculados individualmente obtenidos del Registro Médico de Nacimientos de Finlandia (FMBR).

Los datos sobre la edad materna al momento del parto, la paridad y el tabaquismo durante el embarazo se obtuvieron de la FMBR. La altura materna y el peso antes del embarazo autoinformados se obtuvieron de los registros clínicos de bienestar materno y se calculó el IMC (kg/m2). El aumento de peso gestacional se calculó como la diferencia entre el peso antes del embarazo y el peso en la última visita prenatal (≥ 35 semanas de gestación). Con base en los datos del cuestionario, el nivel educativo se clasificó como básico o menos, secundaria superior, terciaria de nivel inferior o terciaria de nivel superior. La hipertensión crónica se definió como presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg medida repetidamente o el uso de medicación antihipertensiva antes de las 20 semanas de gestación, mientras que la hipertensión gestacional se definió cuando la hipertensión aparecía después de las 20 semanas de gestación. Se consideró preeclampsia cuando la hipertensión aparecía después de las 20 semanas de gestación y se acompañaba de proteinuria (≥ 300 mg/día o dos lecturas ≥ 1+ en tira reactiva). Los datos sobre embarazos anteriores, incluida la DMG previa, se obtuvieron del cuestionario y de la FMBR. Los antecedentes familiares de diabetes tipo 2 de los participantes se tomaron del cuestionario.

Las muestras de suero materno al principio del embarazo se obtuvieron a través de la Cohorte de Maternidad Finlandesa (FMC), un biobanco nacional que contiene muestras de suero sobrantes de la detección rutinaria de enfermedades infecciosas al inicio del embarazo. Por lo tanto, no fue necesario ayunar antes de la toma de muestras. Las muestras se almacenaron a -25 °C en el Biobanco Borealis del norte de Finlandia.

El número de muestras analizadas fue 2020 (91,3%). Las características de fondo de los participantes a los que les faltaban muestras (total n = 192: n = 124, no hay muestra en el biobanco; n = 68, la muestra se agotó) no difirieron significativamente de las de las muestras incluidas. Se excluyeron las muestras extraídas después de las 20 semanas de embarazo (n = 22). Las muestras se extrajeron, en promedio, a las 10,7 (DE 2,1) semanas de gestación. Finalmente, se incluyeron en los análisis 1998 participantes (1040 con DMG y 958 controles) (Fig. 1). Todos los análisis de laboratorio se realizaron cegados al estado de DMG de los participantes y todos los demás datos fenotípicos.

Diagrama de flujo de la población de estudio. Estudio finlandés de diabetes gestacional FinnGeDi, diabetes gestacional DMG.

Se midieron cuatro lípidos de ceramida: Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/24:0), Cer(d18:1/24:1). utilizando un ensayo validado y dirigido de cromatografía líquida y espectrometría de masas en tándem realizado por Zora Biosciences Oy en Espoo, Finlandia19,24. Los métodos de laboratorio detallados se han descrito anteriormente24. Brevemente, se enriqueceron muestras de suero de 10 µl con estándares internos marcados con 2H (deuterio [D]): D7-Cer(d18:1/16:0), D7-Cer(d18:1/18:0), D7-Cer (d18:1/24:0) y D7-Cer (d18:1/24:1) - y se extrajo en isopropanol:acetato de etilo (8:2, vol./vol.). La cuantificación de las ceramidas individuales se realizó en modo de monitoreo de reacciones múltiples y se evaluó a través de muestras de línea de calibración compuestas de cantidades conocidas de Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer( d18:1/24:0) y Cer(d18:1/24:1) y los estándares correspondientes etiquetados con 2H. Se calculó la relación del área del pico para cada ceramida y su correspondiente forma marcada con 2H y se representó gráficamente frente a la concentración añadida de ceramida, seguido de un análisis de regresión lineal. Las concentraciones de ceramidas se presentan en µmol/L. Se calculó la relación de Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0). El laboratorio clínico NordLab analizó los lípidos tradicionales (colesterol total, lipoproteínas de baja densidad [LDL], lipoproteínas de alta densidad [HDL] y triglicéridos) utilizando un ensayo enzimático estándar en un analizador bioquímico automático Siemens Advia (Siemens Healthineers, Alemania) en Oulu. Finlandia. Se incorporaron muestras aleatorias del primer trimestre de suero combinado del FMC a los análisis de muestra; estas muestras actuaron como controles internos, y los coeficientes de variación entre ensayos (CV, DE/media) se derivaron de estas muestras y los CV intraensayo se derivaron de las muestras de control de calidad intraensayo (Tabla complementaria 1).

Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software SPSS 28.0 y R (versión 4.2.1). Las características iniciales de los participantes del estudio se describieron mediante la prueba t de Student no apareada para variables continuas (expresadas como medias y desviaciones estándar, DE) y la prueba de χ2 para variables categóricas (expresadas como frecuencias). El resultado principal fue la DMG. Comparamos las medias de los lípidos tradicionales, las ceramidas y la relación Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0) mediante regresión lineal y logística. Para estimar la asociación de cada variable con la DMG, se calcularon las diferencias de medias y los odds ratios (OR) con intervalos de confianza (IC) del 95% por DE y por cuartil (Q2-Q4) utilizando el cuartil más bajo (Q1) como referencia. El modelo 1 no estaba ajustado. En el Modelo 2, los resultados se ajustaron según el IMC previo al embarazo, la edad, la paridad (variable dicotómica: primípara/multípara) y las semanas de gestación en el momento del muestreo. El Modelo 3 se ajustó para el Modelo 2 y el nivel educativo, antecedentes de DMG, diabetes tipo 2 de los padres y unidad de parto. Las variables categóricas se agregaron como código ficticio, con una variable ficticia separada que indica los valores faltantes. En la figura complementaria 1 se muestra el gráfico acíclico dirigido que resume la causalidad hipotética entre las ceramidas y los lípidos tradicionales y la DMG, y las posibles variables de confusión utilizadas en los análisis de regresión.

Por último, para evaluar las contribuciones relativas de las covariables sobre el riesgo de DMG, se construyó un análisis de regresión logística del operador de selección y contracción mínima absoluta (LASSO) (utilizando el paquete R 'glmnet'); este método de regularización es útil para seleccionar modelos predictivos parsimoniosos, particularmente cuando hay multicolinealidad entre covariables (como es el caso de los lípidos en este estudio)32. Se consideraron modelos con diferentes conjuntos de covariables. En primer lugar, se consideraron los predictores clínicos de DMG (IMC antes del embarazo, edad, paridad, antecedentes de DMG, diabetes tipo 2 de los padres), nivel educativo y unidad de parto, en total 16 covariables. Luego, se incluyeron las cuatro ceramidas, la relación Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0) y los lípidos tradicionales (en total nueve covariables). Además, se consideraron modelos que incluyen transformaciones logarítmicas, cuadradas, cúbicas y de raíz cuadrada de covariables continuas.

El algoritmo LASSO reduce los coeficientes de regresión utilizando un parámetro de regularización lambda. A medida que aumenta lambda, los coeficientes de las covariables consideradas menos importantes tienden a cero. Se seleccionó el modelo correspondiente al nivel de regularización con rendimiento predictivo óptimo. Para lograr esto, para un rango de valores de lambda, se repitió una validación cruzada diez veces 100 veces el valor promedio del área bajo la curva (AUC) y se registró el error cuadrático medio (RMSE). Se seleccionó el modelo correspondiente al valor óptimo (AUC mayor o RMSE más pequeño) de lambda. Además, también se aplicó una validación cruzada diez veces mayor para evaluar la precisión de la predicción fuera de muestra de varios modelos. Aquí, el modelo se ajustó repetidamente utilizando el 90% de los datos, y la precisión de las predicciones del modelo con respecto a los valores observados reales (según los criterios AUC o RMSE) para el 10% restante de los datos no se utilizó en el ajuste del modelo ( datos reservados) fue evaluado.

El poder del estudio fue suficiente para identificar pequeñas diferencias entre los grupos de estudio. Con un poder de 0,80, un nivel de significancia de 0,05 y un tamaño del efecto de d 0,13, pudimos detectar una diferencia de 0,13 DE en lípidos entre las mujeres con DMG y los controles.

El estudio se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética del Distrito Hospitalario de Ostrobotnia del Norte (Número de referencia 33/2008), el Instituto Finlandés para la Salud y el Bienestar y el comité científico del Biobanco Borealis del Norte de Finlandia. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito después de una explicación completa del propósito y la naturaleza de todos los procedimientos utilizados.

Las mujeres con DMG eran mayores, con menos frecuencia primíparas y tenían un IMC y presión arterial más altos que los controles (Tabla 1). En el grupo de DMG, el 41,2% de las mujeres multíparas tenían antecedentes de DMG, en comparación con el 5,6% en el grupo de control. De las mujeres con DMG, 195 (19,1%) recibieron medicación antidiabética, incluidas 182 (17,9%) recibieron insulina y 22 (2,2%) recibieron metformina. Los antecedentes familiares de diabetes tipo 2 fueron más comunes en el grupo con DMG que en el grupo de control, 30,5% y 17,5%, respectivamente.

En general, las concentraciones tempranas del embarazo de las cuatro ceramidas: Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/24:0) y Cer(d18:1/ 24:1) y la relación Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0) fueron mayores entre las mujeres con DMG en comparación con las mujeres sin DMG (Modelo 1) (Tablas 2 y 3). . Después de considerar el IMC antes del embarazo, la edad materna, la paridad y las semanas de gestación en el momento del muestreo (Modelo 2), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/24:0) y Cer(d18:1/24 :1) DMG prevista. Después de ajustes adicionales en el Modelo 3, incluidos los antecedentes de DMG y diabetes tipo 2 de los padres, Cer (d18:1/24:0) fue un predictor independiente de DMG.

Cuando se evaluaron las OR por cuartiles para la DMG y se comparó el cuartil más alto con el cuartil más bajo, en el Modelo 1 no ajustado, Cer(d18:1/16:0) mostró probabilidades 1,43 veces mayores (IC del 95%: 1,11-1,83), Cer( d18:1/18:0) mostró probabilidades de 2,40 veces (IC del 95%: 1,86–3,09), Cer(d18:1/24:0) mostró probabilidades de 2,11 veces (IC del 95%: 1,64–2,72), Cer(d18: 1/24:1) mostró probabilidades de 2,21 veces (IC del 95 %: 1,71–2,84) y la relación Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0) mostró probabilidades de 2,38 veces (95 % IC 1,84–3,07) para DMG (Fig. 2, Tabla complementaria 2). Después de ajustes adicionales (Modelo 3), Cer(d18:1/24:0) fue un predictor independiente de DMG (OR 1,44, IC 95% 1,07–1,95). En una comparación de los cuartiles, las otras ceramidas y la relación Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0) no fueron significativas después de los ajustes.

Odds ratios (OR) por cuarto cuartil (Q4) para DMG. El modelo 1 no estaba ajustado. El modelo 2 se ajustó con el IMC previo al embarazo, la edad, la paridad (variable dicotómica) y las semanas de gestación en el momento del muestreo. El Modelo 3 se ajustó para el Modelo 2 y el nivel educativo, el historial de DMG, la diabetes tipo 2 de los padres y la unidad de parto. Cer ceramida, diabetes gestacional DMG, lipoproteína de alta densidad HDL, lipoproteína de baja densidad LDL.

Las concentraciones más altas de LDL y triglicéridos al comienzo del embarazo fueron predictores independientes de DMG (Tablas 2 y 3). Después de los ajustes (Modelo 3), las mujeres en el cuartil de triglicéridos más alto (1,82–13,0 mmol/L) tenían probabilidades 2,17 veces mayores (IC del 95 %: 1,57–3,00) de DMG en comparación con aquellas en el cuartil más bajo (0,50–1,06 mmol/L). L) (Fig. 2, Tabla complementaria 2). Además, las mujeres en el cuartil más alto de LDL (2,83–5,64 mmol/L) tenían probabilidades 1,63 veces mayores (IC 95 %: 1,19–2,24) de DMG, en comparación con el cuartil más bajo (0,72–1,92 mmol/L).

Cuando se incluyeron los predictores clínicos de DMG, las ceramidas y los lípidos tradicionales demostraron tener una importancia limitada para mejorar el poder predictivo de las ecuaciones de regresión (Fig. 3). Sin embargo, un conjunto de variables que consiste en triglicéridos, otros lípidos tradicionales y un subconjunto que consiste en una o más ceramidas o la relación Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0) fueron consistentemente incluido en la ecuación de regresión LASSO seleccionada. Cuando se realizó la selección de variables utilizando los criterios de AUC más altos, se obtuvieron triglicéridos, la relación Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/16:0) y HDL. seleccionado para el modelo (Fig. 3). Mientras se busca el RMSE más bajo, triglicéridos, LDL, Cer(d18:1/24:0), la relación Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1 /16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/24:1) y colesterol total. Estos dos modelos LASSO óptimos prácticamente no difieren en su rendimiento predictivo, y hay muy pocos cambios en el rendimiento predictivo de los modelos de regresión en un rango relativamente amplio de valores de los parámetros de regularización. El uso de transformaciones de variables continuas no mejoró el poder predictivo.

Selección del modelo LASSO. En cada gráfico (anuncio), un modelo predictivo óptimo se indica mediante una línea vertical continua para el valor más alto del área bajo la curva (AUC) y mediante una línea vertical discontinua para el error cuadrático medio (RMSE) más bajo. Para un rango de valores de lambda, se repitió 100 veces una validación cruzada diez veces y se representó el promedio de estos valores. (a) Los coeficientes de los factores de riesgo clínico, ceramidas, relación Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0) y lípidos tradicionales en la regresión LASSO por la magnitud de log(lambda) . No se muestran la unidad de nacimiento ni el nivel educativo. (b) Los coeficientes de las ceramidas, la relación Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0) y los lípidos tradicionales en la regresión LASSO por la magnitud de log(lambda). (c) Selección del modelo predictivo óptimo con el AUC más alto (línea continua). Se seleccionaron triglicéridos, relación Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/16:0) y HDL con coeficientes distintos de cero. (d) Selección del modelo predictivo óptimo con el RMSE más bajo (línea discontinua). Triglicéridos, LDL, Cer(d18:1/24:0), relación Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/16:0), Se seleccionaron Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/24:1) y colesterol total con coeficientes distintos de cero. Cer ceramida, lipoproteína de alta densidad HDL, LASSO Operador de selección y contracción mínima absoluta, lipoproteína de baja densidad LDL.

En la predicción de DMG fuera de la muestra, el valor del AUC fue de 0,796 para los factores de riesgo clínicos (Figura complementaria 2). La combinación de factores de riesgo clínicos y triglicéridos y/u otros lípidos tradicionales aumentó el AUC a 0,801. Finalmente, sumando cuatro ceramidas y la relación Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0) con factores de riesgo clínicos, los lípidos tradicionales dieron como resultado un AUC similar de 0,801. Los RMSE correspondientes fuera de la muestra fueron 0,430, 0,427 y 0,427.

Este estudio de casos y controles que incluyó a 1040 mujeres que desarrollaron DMG y 958 embarazadas controles demostró que la concentración sérica de ceramidas en las primeras etapas del embarazo Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18: 1/24:0), Cer(d18:1/24:1) y la relación Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0), así como los triglicéridos, LDL y total. el colesterol era más alto y el HDL era más bajo entre las mujeres que posteriormente desarrollaron DMG. En los modelos de regresión logística con un único predictor, Cer(d18:1/24:0), los triglicéridos y el LDL fueron predictores independientes de DMG. En el modelo de regresión LASSO, además de los factores de riesgo clínicos y los triglicéridos, las ceramidas no parecieron mejorar notablemente el rendimiento predictivo de la DMG.

Las ceramidas desempeñan un papel lipotóxico en el desarrollo de resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares17,18,19,20,21,22. La dieta hipercalórica y la obesidad conducen a un suministro excesivo de ácidos grasos, lo que provoca una desregulación de múltiples vías metabólicas de lípidos y la acumulación de numerosos subtipos de lípidos como las ceramidas17,20. Además, estos cambios en el metabolismo de los lípidos promueven la resistencia a la insulina, la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y la inflamación17. Las concentraciones de varias ceramidas circulantes se elevan años antes de la aparición de la diabetes tipo 223,33.

Aunque los mecanismos subyacentes no se conocen completamente, la longitud de la cadena acilo de la ceramida parece desempeñar un papel en el desarrollo de la resistencia a la insulina17,20. En poblaciones no embarazadas, los niveles elevados de ceramidas que contienen cadenas largas de acilo, como C16:0 y C18:0, han mostrado la asociación más fuerte con la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 incidente17,18,20,23,25. En cambio, se ha sugerido que las cadenas muy largas que contienen ceramidas, como C24:0, son neutras o protectoras17,20; sin embargo, algunos estudios han reportado que están asociados con resistencia a la insulina y diabetes tipo 223,33,34,35. Cuando se estudiaron mujeres normoglucémicas 12 semanas después del embarazo con DMG, los niveles de las especies de ceramidas C22:0 y C24:0 fueron mayores entre aquellas que desarrollan diabetes tipo 2 a largo plazo33.

Durante el embarazo, se sabe que aumentan las concentraciones séricas de varias ceramidas, así como de los lípidos tradicionales13,27,36,37,38. La hiperlipidemia materna tiene como principal objetivo asegurar el crecimiento y desarrollo fetal, especialmente en el tercer trimestre38. Sólo unos pocos estudios han examinado las asociaciones de las concentraciones séricas de ceramida en el embarazo temprano con la DMG posterior, con resultados contradictorios26,27,28,36,39,40. Tres estudios previos, un estudio lipidómico prospectivo que incluyó a 492 mujeres con DMG26, un estudio de cohorte prospectivo que incluyó a 53 mujeres con DMG27 y un estudio de casos y controles anidado que incluyó a 24328 mujeres con DMG, informaron que niveles más altos de C14:026, C18:027, 28, y las especies de ceramida C18:128 al comienzo del embarazo se asociaron con DMG posterior.

De acuerdo con hallazgos anteriores27,28, también encontramos que las concentraciones tempranas de Cer(d18:1/18:0) en el embarazo eran mayores en las mujeres que desarrollaron DMG en comparación con aquellas que no la desarrollaron, pero la diferencia se explicaba principalmente por su mayor IMC y edad. Además, la diferencia se vio atenuada por otros factores de riesgo clínico de DMG, como antecedentes de DMG y antecedentes familiares de diabetes tipo 2. Aunque se seleccionó Cer(d18:1/18:0) para el modelo LASSO, no mejoró el rendimiento predictivo junto con los factores de riesgo clínicos y/o los triglicéridos. De acuerdo con nuestros hallazgos, en un estudio lipidómico reciente de 336 mujeres con DMG, la ceramida C18:0 no se asoció de forma independiente con la DMG39. En cambio, detectaron mediante la regresión LASSO 10 biomarcadores de lípidos en tres categorías de clases de lípidos, incluido un glicerolípido regulado al alza, cinco glicerofosfolípidos y cuatro esfingolípidos regulados a la baja. Además, en dos estudios de lipidómica de 10.740 y 10.036 mujeres con DMG, algunos di y triacilglicéridos fueron biomarcadores independientes de DMG, pero las ceramidas no lo fueron36,40.

Aunque se ha demostrado que la relación Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0) es un predictor independiente de diabetes tipo 218, en este estudio entre mujeres embarazadas, no mejoró el índice predictivo. desempeño de la DMG cuando se consideraron los factores de riesgo clínicos, especialmente el IMC o los triglicéridos antes del embarazo. Además, encontramos que Cer(d18:1/24:0) es un predictor independiente de DMG; por el contrario, estudios previos con tamaños de muestra más pequeños encontraron una asociación inversa28,41 o ninguna asociación entre C24:0 y DMG27. Aunque Cer(d18:1/24:0) se relacionó positivamente con la DMG, no mejoró la predicción de la DMG cuando se consideraron los factores de riesgo clínicos y los triglicéridos.

Las posibles explicaciones para los resultados discordantes pueden ser diferencias en el tamaño de la muestra y los entornos de los estudios, los criterios de diagnóstico de DMG, los diferentes métodos para determinar las ceramidas y las diferencias en las poblaciones de estudio y los métodos de análisis, incluidos los ajustes por covariables, especialmente cuando el IMC previo al embarazo juega un papel importante. .

Este estudio tiene varias fortalezas. Se midieron cuatro ceramidas, previamente validadas en poblaciones no embarazadas19,24, durante las primeras etapas del embarazo en un grupo grande de mujeres embarazadas en este entorno de casos y controles bien definido. Este fue el primer estudio que evaluó los niveles tempranos del embarazo de estas ceramidas y la relación Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0) junto con los lípidos tradicionales y evaluó su papel como predictores de DMG posterior. . La regresión LASSO, que también se aplicó previamente en varios estudios lipidómicos que evaluaron los lípidos circulantes al comienzo del embarazo con DMG posterior26,39,42, fue seleccionada como un método eficiente para crear un modelo predictivo parsimonioso en presencia de predictores multicolineales. El estado de DMG de cada participante se confirmó a partir de los registros médicos y en los análisis se consideraron varios posibles factores de confusión. El estudio proporciona datos de referencia sobre los lípidos de ceramida entre mujeres embarazadas en relación con el estado de DMG.

El estudio también tiene algunas limitaciones. En primer lugar, las muestras de suero se tomaron sin ayuno, lo que puede tener un efecto menor sobre los niveles de triglicéridos43. En segundo lugar, la mayoría de los participantes eran de ascendencia finlandesa, lo que puede limitar la generalización de los hallazgos. En tercer lugar, las cuantificaciones de otras ceramidas, diacil o triacilgliceroles, o los análisis lipidómicos podrían haber aportado una perspectiva más amplia a este tema, pero no fueron posibles de realizar en este estudio. Finalmente, los resultados no pudieron validarse en una cohorte externa; para controlar esta limitación se realizó la regresión LASSO y la validación cruzada.

Se necesitan estudios futuros con validación externa independiente para confirmar los hallazgos de este estudio. Además, sería importante estudiar si estas alteraciones tempranas del embarazo en el metabolismo de los lípidos están relacionadas con la salud metabólica a largo plazo y el desarrollo de la diabetes tipo 2, y si el perfil de ceramida varía según la etapa de la cascada diabética.

Los niveles tempranos de ceramidas y lípidos tradicionales del embarazo fueron más altos entre las mujeres que desarrollaron DMG en comparación con las que no. Se encontró que Cer(d18:1/24:0), triglicéridos y LDL eran predictores independientes de DMG. Los factores de riesgo clínicos desempeñaron un papel dominante en la predicción de la DMG y, después de combinarlas con triglicéridos, las ceramidas no mejoraron notablemente el rendimiento predictivo de la DMG. Sin embargo, las alteraciones adversas en los lípidos reflejan la agrupación de factores de riesgo metabólicos relacionados con la DMG.

Los conjuntos de datos generados y analizados durante el estudio actual no están disponibles porque los datos de salud sensibles a nivel individual no se pueden compartir por razones legales y éticas. Los datos del Instituto Finlandés para la Salud y el Bienestar solo pueden utilizarse para el fin indicado en la licencia concedida, la investigación científica sobre la sociedad por parte del solicitante de la licencia y, por lo tanto, no pueden compartirse con terceros. Los investigadores pueden solicitar datos a través del proceso de solicitud de autorización en el Instituto Finlandés de Salud y Bienestar. Las solicitudes de acceso a los conjuntos de datos deben dirigirse a Sanna Mustaniemi.

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Agradecemos al coordinador de la investigación M. Alaraappana (Northern Finland Laboratory Center Nordlab, Oulu, Finlandia), a los asistentes de laboratorio S. Kuusiniemi (Biobank Borealis of Northern Finland, Oulu University Hospital, Oulu, Finlandia) y M. Halmetoja (Zora Biosciences Oy, Espoo, Finlandia), los miembros del Grupo de Estudio FinnGeDi, el profesor emérito R. Kaaja (Universidad de Turku, Turku, Finlandia), el profesor M. Gissler (Instituto Finlandés de Salud y Bienestar, Helsinki, Finlandia) y el profesor adjunto A. Pouta ( Instituto Finlandés de Salud y Bienestar, Helsinki, Finlandia), y los participantes y el personal de investigación del estudio FinnGeDi.

Al final del artículo aparece una lista de autores y sus afiliaciones.

Unidad de Investigación en Medicina Clínica, Centro de Investigación Médica de Oulu, Hospital Universitario de Oulu y Universidad de Oulu, PL 23, 90029, Oulu, Finlandia

Sanna Mustaniemi, Elina Keikkala, Eero Kajantie, Laure Morin-Papunen y Marja Vääräsmäki

Unidad de Salud de la Población, Departamento de Salud Pública y Bienestar, Instituto Finlandés de Salud y Bienestar, Helsinki, Oulu, Finlandia

Sanna Mustaniemi, Elina Keikkala, Eero Kajantie, Markku Nurhonen y Marja Vääräsmäki

Hospital de Niños, Universidad de Helsinki y Hospital Universitario de Helsinki, Helsinki, Finlandia

Eero Kajantie

Departamento de Medicina Clínica y Molecular, Universidad Noruega de Ciencia y Tecnología, Trondheim, Noruega

Eero Kajantie

Zora Biosciences Oy, Espoo, Finlandia

Antti Jylhä y Reijo Laaksonen

Biobanco Borealis del Norte de Finlandia, Hospital Universitario de Oulu, Oulu, Finlandia

Hanna Ohman

Facultad de Medicina, Universidad de Oulu, Oulu, Finlandia

Hanna Ohman

Nordlab, Oulu, Finlandia

Thuja Männistö

Departamento de Obstetricia y Ginecología, Centro para la Salud Infantil, Adolescencia y Materna, Hospital Universitario de Tampere y Facultad de Medicina y Tecnología Sanitaria, Universidad de Tampere, Tampere, Finlandia

Hannele Laivuori

Genética Médica y Clínica, Universidad de Helsinki y Hospital Universitario de Helsinki, Helsinki, Finlandia

Hannele Laivuori

Instituto de Medicina Molecular de Finlandia, Instituto de Ciencias de la Vida de Helsinki, Universidad de Helsinki, Helsinki, Finlandia

Hannele Laivuori

Departamento de Medicina General y Atención Primaria de Salud, Universidad de Helsinki y Hospital Universitario de Helsinki, Helsinki, Finlandia

Johan G.Eriksson

Centro de Investigación Folkhälsan, Helsinki, Finlandia

Johan G.Eriksson

Departamento de Obstetricia y Ginecología y Programa de Investigación Traslacional del Potencial Humano, Facultad de Medicina Yong Loo Lin, Universidad Nacional de Singapur, Singapur, Singapur

Johan G.Eriksson

Instituto de Ciencias Clínicas de Singapur (SICS), Agencia de Ciencia, Tecnología e Investigación, Singapur, Singapur

Johan G.Eriksson

Instituto de Medicina Clínica, Medicina Interna, Hospital Universitario de Turku, Universidad de Turku, Turku, Finlandia

Risto Kaajá

Departamento de Servicios de Información, Instituto Finlandés de Salud y Bienestar, Helsinki, Finlandia

Mika Gissler

Región de Estocolmo y Departamento de Medicina y Cirugía Molecular, Centro Académico de Atención Primaria de Salud, Instituto Karolinska, Estocolmo, Suecia

Mika Gissler

Departamento de Servicios Gubernamentales, Instituto Finlandés de Salud y Bienestar, Helsinki, Finlandia

Anneli Pouta

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EKa, HL, JGE, MV y los demás miembros del grupo de estudio FinnGeDi fueron responsables de la concepción y el diseño del estudio FinnGeDi. SM, EKe, EKa, TM, RL, LMP y MV diseñaron el presente estudio. HO. coordinó las muestras del biobanco y AJ fue responsable de los ensayos de ceramida. SM y MN realizaron el análisis de los datos y todos los autores contribuyeron a la interpretación de los datos. SM escribió el primer borrador del manuscrito y todos los autores lo revisaron y editaron críticamente. Todos los autores dieron su permiso para la publicación de la versión final del manuscrito.

Correspondencia a Sanna Mustaniemi.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Mustaniemi, S., Keikkala, E., Kajantie, E. et al. Ceramidas séricas al comienzo del embarazo como predictores de diabetes gestacional. Representante científico 13, 13274 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40224-3

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Recibido: 03 de mayo de 2023

Aceptado: 07 de agosto de 2023

Publicado: 15 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-40224-3

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